连月来，以Ｈ５Ｎ１高致病性禽流感病毒为主要病原的禽流感疫情在亚洲多个国家先后暴发，其传播的范围和规模是空前的。尽管目前只在越南、泰国发现了人感染禽流感的病例，但这场成千上万只家禽病死或被宰杀的禽流感危机，无疑给人类健康带来巨大的威胁。
禽流感病毒攻击人类在历史上已非首次。有据可查的禽流感病毒直接传染人的首个病例为１９９６年的１例结膜炎患者，Ｂａｎｋｓ等对其病毒分离株（２６８／９６）进行了ＤＮＡ测序后发现，７个神经氨酸酶（ＮＡ）及内部基因与禽流感病毒高度同源，血凝素（ＨＡ）基因的全部核苷酸序列也与１９９５年从爱尔兰火鸡身上分离出的Ｈ７Ｎ７病毒株有９８．２％相同。以下就已证实的近几次禽流感病毒传染人的病例作一综述。
１９９７·香港·Ｈ５Ｎ１禽流感
１９９７年３月，香港家禽暴发Ｈ５Ｎ１禽流感，病毒分离株为Ａ／鸡／香港／２５８／９７ ?Ｈ５Ｎ１?。１９９７年５月，香港一名３岁男童出现了流感样症状，１２天后因并发Ｒｅｙｅ综合征而死亡，其病毒分离株为Ａ／香港／１５６／９７?Ｈ５Ｎ１?，与Ａ／鸡／香港／２５８／９７ 非常接近。这是首次发现Ｈ５Ｎ１禽流感病毒直接从禽类传染给人。但该病例为单发病例，未发生人与人之间传播。１９９７年１２月期间，香港再次发生了１７例Ｈ５Ｎ１禽流感病例，其中５例死亡（１例１３岁儿童和４例年龄分别为２５、３４、５４和６０岁的成人）。这次禽流感的病死率在儿童中为１８％，在１７岁以上成人中的病死率为５７％。
此后，研究人员进行了多项流行病学调查。Ｍｏｕｎｔｓ等的一项病例对照研究显示，在家禽发生Ｈ５Ｎ１禽流感期间，在家禽养殖场或活禽市场接触过活禽是人感染Ｈ５Ｎ１的主要危险因素。Ｂｒｉｄｇｅｓ等的研究显示，在２１７名接触Ｈ５Ｎ１患者的医护人员中，８名（３．７％）存在Ｈ５Ｎ１抗体，显著高于未暴露者（０．７％），提供了Ｈ５Ｎ１可造成人与人之间传播的证据。Ｋａｔｚ等也报告，接触Ｈ５Ｎ１患者的５１名家庭成员中的６名、２６名旅伴中的１名为Ｈ５抗体阳性，而４７名同事皆为阴性，证明在与患者有密切身体接触时，Ｈ５Ｎ１病毒可发生人与人之间的传播。但总的来说，Ｈ５Ｎ１在人与人之间的传染性相当有限。Ｌｅｅ等认为，正是Ｈ５Ｎ１比较不易在人与人之间传播的这种特性，加上较为彻底的家禽宰杀（宰杀了市场上所有家禽，共约１５０万～１６０万只），才阻止了这场疫情的继续扩大。
美国Ｈａｔｔａ等对２株毒力不同的Ｈ５Ｎ１分离株（Ａ／香港／４８３／９７和Ａ／香港／４８６／９７）的动物研究显示，ＰＢ２蛋白的Ｅ６２７Ｋ单氨基酸置换增强了病毒株对小鼠的毒力，此外，ＨＡ酶切位点的增加也是导致致死性感染的重要原因之一。
1999·香港·H9N2禽流感
１９９９年３月初，香港２名女童（分别为４岁和１岁）因发热和上呼吸道症状而住院，经抗菌（未予抗病毒药物治疗）、对症治疗数天后痊愈出院。这２例患儿被确诊为Ｈ９Ｎ２禽流感病毒感染，证据如下：①ＷＨＯ的２个实验室证实，在患儿急性期咽拭子样本中直接分离出Ｈ９Ｎ２病毒，这也是第一次从人类中分离出Ｈ９Ｎ２病毒；②其血清Ｈ９特异性ＩｇＭ抗体阳性。
导致这２例感染的病毒来源和传播途径不明。１例患儿在发病前１１天虽有明确的活禽暴露史，但并未与之直接接触，无猪及其他动物接触史，没有出境旅游史，互相之间也没有接触。
美国ＣＤＣ Ｕｙｅｋｉ和香港卫生署Ｃｈｏｎｇ等对急性传染期内与这２例患儿有密切接触的９名家庭成员和４５名医护人员的血清进行了Ｈ９Ｎ２抗体检测，结果显示，所有被检测者的血清Ｈ９Ｎ２抗体皆为阴性，因此认为不存在人与人之间的传播。
２０世纪９０年代以来，Ｈ９Ｎ２禽流感病毒在亚洲各国的家禽（鸡、鸭、鹅、鹌鹑和鸽子）中流行，香港１９９８年在猪中也分离出该病毒。香港Ｇｕａｎ等根据种系和抗原的不同，将在亚洲流行的Ｈ９Ｎ２病毒分为３个亚群，其中Ａ／鹌鹑／香港／Ｇ１／９７（Ｇ１株）和Ａ／鸡／香港／Ｇ９／９７（Ｇ９株）分离自香港的家禽。香港Ｌｉｎ等发现，上述２例香港患儿所感染的Ｈ９Ｎ２病毒（Ａ／香港／１０７３／９９和Ａ／香港／１０７４／９９）与Ａ／鹌鹑／香港／Ｇ１／９７极为相似，表明病毒直接从病禽传染到患儿的可能性很大（虽然传染源尚不明确），也表明与其他病毒（如同期流行的人流感病毒）之间没有发生重组。
此外，Ｌｉｎ等还发现了患儿Ｈ９Ｎ２病毒株的另一个值得注意的特征，即编码该病毒内部组分的６个基因与１９９７年在香港家禽和患者中分离出的高致病性Ｈ５Ｎ１病毒高度同源，这种共性是否是Ｈ９Ｎ２和Ｈ５Ｎ１感染人类的一个重要因素？如果是的话，哪些基因是必要的呢？这些问题目前还不得而知。多项研究已经证实，甲型流感病毒的内部蛋白（如ＮＰ和ＰＢ２）对决定其宿主范围具有重要作用。
中国疾病预防和控制中心、中国国家流感中心郭元吉研究员指出，要警惕来自Ｈ９Ｎ２亚型禽流感病毒株的威胁，因为这一病毒可能对人类更具危险性，其依据是，该病毒具有与人流感病毒相似的受体特异性，宿主范围更为广泛，在人群中也已具有一定的感染范围（郭元吉等１９９８年期间在广东省检出了９例由Ｈ９Ｎ２引起的人类病例；此外，在华北和华南人群及香港的家禽养殖工人中Ｈ９Ｎ２抗体的检出，提示还存在其他未被识别的人类Ｈ９Ｎ２感染），在禽中又多表现为不显性感染，不易被人觉察。
２００３·香港·Ｈ５Ｎ１禽流感
２００３年２月，Ｈ５Ｎ１禽流感病毒又一次从禽类传给１个家庭中的２名成员（父亲和儿子，从福建旅行返回香港后），父亲死亡，儿子（９岁）治愈。这２例患者是如何及在哪里被传染则未被确定。该家庭中其他成员也出现了呼吸系统症状，女儿（８岁）也在中国大陆旅行期间死亡，但其死亡及其他家庭成员呼吸道症状的病因不明。
２００３·荷兰·Ｈ７Ｎ７禽流感
２００３年２月底，荷兰家禽暴发了Ｈ７Ｎ７禽流感，此次禽流感导致荷兰８９名病禽接触者及其家庭成员患病，其中７８例患者表现为结膜炎，２例表现为流感样症状，５例表现为结膜炎和流感样症状，４例不符合上述定义。７例流感样症状患者中６例病情较轻，但１例５７岁的兽医发生了严重肺炎，最终死于急性呼吸衰竭综合征及并发症。在８９例患者中，３例没有接触过病禽，但都为结膜炎患者的家庭成员，提示存在人与人之间传播。
Ｆｏｕｃｈｉｅｒ等从病禽中分离出了高致病性Ｈ７Ｎ７亚型禽流感病毒株（Ａ／鸡／荷兰／１／０３），其ＨＡ和ＮＡ基因与从丹麦野鸭中分离出的低致病性Ｈ７Ｎ３（Ａ／野鸭／荷兰／１２／００）和Ｈ１０Ｎ７（Ａ／野鸭／荷兰／２／００）病毒株高度同源，提示此次暴发很可能以病毒从野鸭传染至家禽开始，并发生了适应宿主的变异。Ｈ７Ｎ７病毒的ＨＡ含有一个由多个基本氨基酸（ＰＥＩＰＫＲＲＲＲ?ＧＬＦ）组成的蛋白酶切位点，这使其归属于高致病性禽流感病毒。该位点与近期暴发的其他Ｈ７禽流感病毒截然不同，而在Ｈ７野鸭分离株中为缺如（ＰＥＩＰＫＧＲ?ＧＬＦ）。
Ｆｏｕｃｈｉｅｒ等还对人Ｈ７Ｎ７病毒株与家禽Ｈ７Ｎ７病毒株进行了比较，发现大多数人群感染株的基因组未发生显著性变异，但是从致死病例分离出的Ａ／荷兰／２１９／０３病毒株的基因组出现了１４个氨基酸置换的变异，其中ＰＢ２开放读码框５个，ＮＡ ４个，ＨＡ ３个，ＰＡ和ＮＳ１各１个。
与此次Ｈ７Ｎ７暴发不同的是，在意大利Ｈ７Ｎ１和Ｈ７Ｎ３流行期间未报告有禽－人传染。原因在于这些病毒株的ＨＡ基因虽极为相似，但其作用可能会有千差万别；此外，ＮＡ或内部基因也可能决定了其在人类中进行复制和致病的能力。多项研究表明，Ｈ７Ｎ７已数次在哺乳类动物（包括马、海豹和人类）中致病，因此该病毒可能具有独特的动物致病能力，对人类是一个可引起潜在大流行的威胁。
Ｈ７Ｎ７感染致死患者的肺部病理表现与Ｈ５Ｎ１感染患者和猕猴的肺部改变相似。该病例既无特殊病史，也未检出合并其他病原感染。对其临床表现如此凶险的可能解释为其感染株基因组的累积突变导致了其致病性增强。最有力的证据为ＰＢ２的Ｅ６２７Ｋ 突变，Ｈａｔｔａ等的研究证实，该突变可增强Ｈ５Ｎ１在小鼠中的毒力（如上所述）。ＨＡ和ＮＡ突变可能也同样重要，因为这些基因是禽病毒宿主范围的决定因素，例如ＨＡ的１４１核苷酸位点所增加的Ｎ－连接糖基化位点就是一个重要突变，原因在于ＨＡ受体结合位点或顶端的变化决定了Ｈ７Ｎ７的致病性。
http://www.cmt.com.cn/article/040212/a0402120601.htm | 
发表于 2005-1-17 21:26
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