耐药结核病的治疗------转华医网 结核病, 生活方式, 华医网, 研究所

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北京结核病胸部肿瘤研究所 朱莉贞
写在课前的话随着社会生活方式和环境的改变，结核病在全球范围内呈高发趋势，而且耐药结核病的疫情不容乐观，导致结核病的控制困难重重。本课件主要阐述耐药结核病的治疗，内容丰富，是针对这一热点话题的较好的概括和总结。


一、耐药的种类和定义
（一）WHO的耐药定义

1、单耐药：指TBB对1种一线抗结核药物耐药。

2、多耐药：指TBB对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时对H、R耐药。

3、耐多药：（Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）对1种以上的抗结核药物至少同时包括H、R耐药。

4、广泛耐药：（extensively drug-resistant ，XDR）：又称严重耐多药。是在MDR基础上、对任何FQ中的1种和二线抗结核注射剂（CM、KM、AM）中的1种发生耐药。是一种更为严重的MDR。

各种不同的耐药其定义和含义均不相同，预示着治疗方针各异。

（二）耐药性产生的历史

1、1944年前，所有的结核分枝杆菌均为敏感菌。

2、经用Sm治疗后，出现Sm耐药。

3、加用H+S治疗后，出现INH耐药。

4、经用H+R治疗后，出现MDR-TB（HR耐药）。

5、MDR治疗不合理，出现XDR-TB（注射剂，FQ耐药）。


结核病的耐药是如何发生的？产生的原因有哪些？  


二、耐药产生的原因和形成的机制
（一）耐药结核病产生的原因

1、耐药的实质是结核分枝杆菌基因突变。

2、人为因素是促成耐药发生的主要原因。耐药结核病产生的人为因素包括：（1）方案不合理、实施不规范：药物联合、剂量、疗程等不规则治疗，服药方法、用药方式存在问题。（2）对患者的治疗缺乏管理或管理不善。（3）药物供应不足，种类不全或质量不佳。（4）经济困难。（5）药物研制、开发更新周期缓慢。

以上均是在治疗中产生耐药，即便单药使用有效，也可出现耐药；治疗中追加1种药物，比如INH耐药，改用H+R治疗，也可出现耐药；治疗中非足量治疗，不规则治疗，中断后再治疗均可出现耐药。

另外，医疗条件的限制，包括（1）实验室技术尚未广泛普及；（2）由于不了解或不完全了解结核病的治疗原则、程序，导致了错误的治疗方针和治疗理念，均会导致耐药的出现。

（二）耐药机制

耐药机制在于结核菌基因突变，总体上，染色体靶基因核苷酸突变，形成氨基酸丢失、错位排列，影响药物与靶位酶的结合。

1、异烟肼

异烟肼是通过细菌过氧化物酶（katG）活化而产生的过氧化氢杀菌，异烟肼是过氧化氢的前体药物。katG突变，降低前体药物的活性，导致异烟肼耐药（高或者低水平），可以通过与功能性的katG基因转化而修复。

InhA 编码NADH依赖的ACP还原酶（一种参与分枝菌素细胞壁合成的酶）导致低水平异烟肼耐药，也会导致与异烟肼结构部分相似的乙硫异烟胺发生耐药。

2、利福平

利福平通过与细菌DNA依赖的RNA合成酶结合阻止mRNA 的合成。所有的结核分枝杆菌都通过RNA聚合酶亚结构突变来实现（rpoB） 利福平耐药。

rpoB的突变通常导致高水平的耐药（MIC＞32ug/ml），并且对所有的利福类药物交叉耐药。 在密码子511、516、518和522的突变导致利福平的低度耐药。

3、耐多药基因：

耐多药基因表型是由于后来单耐药中各种不同基因突变的累积，到目前为止没有发现单一的突变导致耐多药结核病。

katG突变导致（）出现耐药？A.异烟肼
B.利福平
C.链霉素
D.卡那霉素


A.异烟肼   
B.利福平   
C.链霉素   
D.卡那霉素   

正确答案：A

解析异烟肼是通过细菌过氧化物酶（katG）活化而产生的过氧化氢杀菌，异烟肼是过氧化氢的前体药物。katG突变，降低前体药物的活性，导致异烟肼耐药（高或者低水平），可以通过与功能性的katG基因转化而修复。

耐药结核病危害巨大，控制方法包括哪些？不同耐药情况的患者应采取何种治疗方案？


三、耐药结核病的控制
（一）结核患者的分类

1、传统的分类：

（1）诊断学角度分类：原发性肺结核，血播性肺结核，继发性肺结核，结核性胸膜炎。

（2）从治疗疗程（便于选择治疗方式）角度分类：初治肺结核，复治肺结核，耐药肺结核。

2、便于MDR-TB治疗的分类如图所示：



（二）MDR-TB患者的来源

1、初始MDR-TB：包括MDR-TB的密切接触者；从未接受过治疗或接受治疗不足1月者。

2、Ⅰ类方案治疗的失败者。

3、Ⅱ类方案治疗的失败者。

4、复发和返回的患者。

（三）耐药结核病的对策

1、治疗前出现耐药，即DR-TB，需要减少传染源，及时治疗耐药结核病。

2、治疗中产生耐药者，首先需要通过合理选择治疗方案和药物预防耐药，耐药发生后，要采取相应措施，减少治疗后耐药和下次治疗前耐药的存在。

3、治疗后出现耐药，多由治疗中方法不当等原因导致的，也主要是通过预防措施来避免。

（四）MDR-TB的发生与初治、复治治疗方案的关系

1、MDR-TB的产生：

2HRZE/4HR或2HRZE/4H3R3治疗方案失败，产生初始H耐药，接着应用2HRZE/4HR，出现MDR但对ZE敏感。



2、初始MDR-TB（密切接触者）

以下人员均具有较高的耐药风险：（1）医院、诊所、实验室卫生工作人员。（2）耐药结核病高流行区的居民（新患者中耐药比例非常高）。（3）频繁出入于收容所的人员、监狱羁押犯。（4）有些地区长期使用低质量药物。

MDR-TB接触者MDR-TB发病率如图所示：

3、复发和失访后复归

从理论的角度，复发和失访后复归的患者仍然对药物敏感，但是在实际情况下复发者和失访者可能加剧初始耐药。较多情况下复发病例来自对INH的初始耐药，继续期结束时选择了RFP耐药。治愈病例的定义基于涂片的结果，可能是S-C+，在全国结核病防治规划中这些人被归类为“治愈”，但实际上是治疗失败。

4、Ⅰ类方案治疗者的MDR-TB

（1）Ⅰ类方案治疗2～3月时S（+），表明可能存在治疗失败或一定程度上存在着MDR-TB的风险。

（2）Ⅰ类方案治疗6月失败，特别是全程使用R者，或执行DOT管理情况下存在着MDR-TB的巨大风险。

（3）有MDR接触史或工作在MDR-TB集中环境中，采用Ⅰ类方案出现MDR。

5、Ⅱ类方案失败和慢性患者

Ⅱ类方案治疗失败者（S+）和慢性患者是MDR-TB的主要来源。在DOTS项目实施较好的情况下，Ⅱ类方案失败者基本上都是MDR-TB。

Ⅰ类方案出现MDR-TB的患者中，失败患者多于复发患者。
Ⅱ类方案失败出现MDR-TB





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五）MDR-TB化疗方案的制定

1、抗结核药物的分类

（1）传统分类：①一线抗结核药物：HR(L)ZESTB1；②二线抗结核药物：FQ（OFX、LFX、MFX、GFX），Pto（Eto）、CS、KM、CM、AMK、PAS、Pa、CLM。

（2）便于耐药结核病治疗选择的药物分类：这是在药物分类基础上根据疗效、使用经验而进行的分组。①组：一线抗结核药物有HRZEB（RFB）；②组：注射用抗结核药SM、KM、AM、CM；③组：氟喹诺酮类药物Mfx、Lfx、Ofx；④组：口服抑菌抗结核药物Eto、Pto、CS、PAS、Trd；⑤组：疗效不确切抗结核药物Cfz、Lzd、Clr、Amx/Clv、Thz、Lpm/Cin、high-dose H。

2、药物的选择

Ⅰ组：据实验室药敏试验选择敏感药物；H低耐时，可用大剂量H（作用有限）。

Ⅱ组：①首选KM、AK； ②其一耐药时选用CPM。 Ⅲ组：药效MOFX=GTFX＞LVFX ＞OFLX。

Ⅳ组：考虑成本首选Pto、否则选P。需加用2药选CS+Pto、CS+P或3药Cs、Pto和P。

Ⅴ组：（1）～（4）不能组成方案时选择应用该组，以选择2种药物为宜。

3、药物选择及应用注意点

（1）关于利福类药物（R、B）：B归于Ⅰ类，但不需要用于初治结核病治疗。只建议RFB用于结核病合并HIV/AIDS的患者，在两病均需治疗的情况下，选用RFB。原因是利福类药物能加速蛋白酶抑制剂代谢使之低于治疗剂量，RFP显得更加严重。 例如：阿普那韦与RFP或RFB合用，RFP可使阿普那韦吸收量减少82%, 而RFB只使之减少15%。

（2）R与其它利福类药物交叉相关性：在耐RFP菌株中有15～20%（30%）对RFB敏感，但在实践中100%对RFT耐药，当前在实践中无法考察RFB的敏感性，因此，主张R与其它利福类药物不用于MDR-TB治疗，RFB用于治疗非结核分枝杆菌病。

（3）H与Eto、Pto交叉耐药的相关性：对低浓度H耐药，对高浓度H敏感的菌株通常对Eto、Pto耐药（inhA基因）。对低浓度和高浓度H都耐药的菌株，通常对H完全耐药，但可能对Eto敏感。H低耐时不能用Eto、Pto替代。

（4）关于Sm、EMB：MDR-TB时不主张选用SM, 主张选用Km、Am或Cm（S与H初始耐药率高）。初治结核病采用2HRZS/4HR→2HRZE/4HR.EMB可延缓产生耐药。当出现MDR-TB时，EMB可能保持着敏感性。

（5）关于CS、PAS选用：CS基本未曾使用，保持着最佳敏感性，应首先考虑选择应用。近年PAS相对应用较少，很可能保持着敏感性，在CS尚无供应情况下，应成为四类药物中首选药。

（6）FQ类药物在MDR-TB选用：FQ类药物间存在着不完全交叉耐药性，低代FQ耐药可用高代FQ替代。例如：对Ofx耐药至少50%人对Lfx仍然敏感。TBB对Ofx、Lfx、Mfx均有良好的敏感性，有试验表明大剂量的Lfx（1000mg/d），其AUC=Mfx。

4、药物剂量、疗程

PZA、EMB、FQ药物建议一日量一次服（峰值浓度可达更好效果）；药物剂量根据体重确定，及时处理药物不良反应。疗程：注射剂一般为6个月，培养转阴后继续4个月；总疗程痰菌阴转后18月。全程均应督导服药。

结核病合并HIV/AIDS的患者，在两病均需治疗的情况下，选用（）？A.RFB
B.RFP
C.RFP和RFB均可
D.RFP和RFB均不可以



A.RFB   
B.RFP   
C.RFP和RFB均可   
D.RFP和RFB均不可以   

正确答案：A

解析：B归于Ⅰ类，但不需要用于初治结核病治疗。只建议RFB用于结核病合并HIV/AIDS的患者，在两病均需治疗的情况下，选用RFB。原因是利福类药物能加速蛋白酶抑制剂代谢使之低于治疗剂量，RFP显得更加严重。 例如：阿普那韦与RFP或RFB合用，RFP可使阿普那韦吸收量减少82%, 而RFB只使之减少15%。
5、实施步骤

（1）无药敏结果就诊者：①根据既往用药史（种类、总量、联合），采用未曾应用过的药物和估计可能敏感药、采用经验治疗的方案予以治疗，或根据当地耐药调查资料予与标准化治疗方案。②痰TBB培养+药敏试验，有结果后调整方案（即个体化治疗）。

（2）有药敏结果就诊者：①根据药敏结果确定耐药种类采用标准化方案或采用经验治疗。

②再次检查痰TBB培养+药敏，目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药。

③根据药敏结果确定继续采用原方案或调整个体化方案治疗。

6、化疗方案的制定

（1）制定化疗方案必备的基础条件：通过病史，耐药监测的资料确定耐药的种类，以耐药监测的结果为依据制定方案。根据药敏结果或既往用药史和地区耐药状况，作为药物选择和方案制定的依据。

（2）治疗方式设计：由标准化治疗转化为个体化治疗；由经验治疗过渡为个体化治疗；初始即为个体化治疗。

7、单耐药、多耐药、耐多药TB病选择药物的原则

（1）药物选择：耐H或耐R者选择FQ（Ofx或Lfx）；耐S者采用E替代，也可选择1种二线注射药。Z可全疗程使用；对病变广泛者宜同时选择FQ药物和注射剂，或适当延长疗程。

（2）注射时间、疗程：注射剂至少应用3个月，耐3～4种药物者需用12月，耐2种药物者疗程应为6个月。单耐R或H者疗程9～12月，单耐其他药物者至少9个月，耐3～4种药物者至少18月。

（3）耐多药TB病首选FQ类药物，以选择Lfx和Ofx为宜。（Lfx最符合成本-效益的原则），建议Mfx用于治疗广泛耐药结核病。选择1种二线注射剂，Km或Am，若其一耐药再选用Cm。注射剂至少应用6个月。选择2～3种口服二线药，选择顺序为CS、PAS、Pto。可继续选择仍敏感的一线抗结核药，但不作为方案的核心药物使用。若采用PZA需全疗程使用。当耐药疗效分组①～④组药物不能组成有效方案时，可选择两种第⑤组药应用。推荐使用阿莫西林/克拉维酸，不伴有HIV/AIDS者可用克拉霉素。

（六）耐药结核病化学治疗推荐方案

1、单耐药和多耐药结核病化疗推荐方案：耐1种、2种、3～4种药物采用方案：3～6 R（H）.Ofx（Lfx） AM（KM）Z+ P±E/ 6～12 Ofx（Lfx）ZP±E。

2、耐多药结核病化疗推荐方案：

制定化疗方案以科学合理性为标准：以耐药监测的资料和既往用药史为依据，选择至少4种以上有效和可能有效的药物组成方案，（使药物达到5～7种，至少保证4种有效），组成注射期6个月；非注射期18月、总疗程＞24个月的方案。注意选择新药、敏感药、在对每一类别药物进行挑选时、需注意选择级别较高的药物。

（1）MDR-TB治疗方案：1种注射剂+FQ+2～3种第④组药+/-Z。注意：加两种第④组药用于初、复治失败，二线药耐药少见时；或对FQ和对注射剂都敏感者。加三种第④组药用于初、复治失败，二线药耐药多见时，或仅对FQ敏感或仅对注射剂敏感者。

（2）确诊的XDR-TB：治疗前作注射剂和FQ药敏，等待阶段从针对XDR-TBⅣ类方案治疗：可采用有效的一种①组药+注射剂（延长至12月或全程）+Mfx+ ④组+两种⑤组药或更多（氯苯酚嗪，Amx/Clv）；H低耐可用大剂量H；病变局限外科等情况也可采用该方案。

（七）治疗MDR-TB的其他疗法

MDR-TB的其他疗法包括化疗加免疫治疗；化疗加手术或加介入治疗；以及营养支持等。

1、手术治疗

（1）手术的目的：清除耐药菌的巢穴，为患者提供最大的治愈可能，最小的复发机会，可采用早期手术治疗。手术治疗前最低限度要进行2个月化疗，以减少周围组织渗出性病变和感染。手术后2天即可继续进行原方案治疗直至12～24月。

（2）外科治疗指征：①痰菌持续阳性，治疗转阴后的再排菌（残留空洞）；②对多种药物已经耐药，接受正规抗MDR-TB方案的治疗满2月；③肺部病变局限；④心肺功能贮备足以承受手术创伤（肺功能、心功能检测）。

2、介入治疗

将与凝胶混合的半固态药物注入空洞；只要注入足够的次数和足够的药量、药物便可与洞壁紧密接触甚至达到弥合状态，由于填充物混有凝胶、因而停留时间较长，再加上局部药量大，浓度高，药物在空洞内缓慢释放、可直接抑制杀灭结核菌，同时因填充物近似于固态、不易引发支气管的播散，因此疗效较好。

luohua

好帖，收藏先。谢谢楼主！

沐尔

收藏，好帖！

bncdc

非常不错，值得好好学习，谢谢！